دانشمندان سلولهایی را کشف کردند که میتوانند بر مرگ سلولی غلبه کرده و سپس به بازسازی بافتهایی که بهشدت آسیب دیدهاند، کمک کنند. این سلولها همچنین ممکن است توضیح دهند که چرا برخی سرطانها پس از درمان دوباره باز میگردند.
بافتهایی مانند پوست همچنین بافت پوششی که سطوح خارجی و داخلی بسیاری از اندامها را میپوشاند، توانایی شگفتانگیزی برای بازسازی خود پس از آسیبهای گسترده دارند. دانشمندان حدود نیم قرن است که این واکنش را که «تکثیر جبرانی» نامیده میشود، میشناسند. بااینحال، اینکه سلولها دقیقا چگونه میتوانند چنین بازسازی گستردهای را انجام دهند، همچنان یک معما بوده است.
آگهی
آگهی
این پدیده نخستین بار در دهه ۱۹۷۰ ثبت شد، زمانی که پژوهشگران، لاروهای مگس را در معرض دوزهای بالای پرتو قرار دادند. با وجود آسیب شدید به بافت پوششی، لاروها توانستند بالهایی کاملا کارآمد را دوباره بازسازی کنند. از آن زمان، واکنشهای مشابه بازسازی در گونههای مختلف از جمله انسان، مشاهده شده است.
اکنون پژوهشگران مؤسسه علوم وایزمن میگویند یک سازوکار مولکولی را شناسایی کردهاند که به توضیح نحوه عملکرد این فرایند کمک میکند. پژوهش آنها که در مجله «نیچر کامیونیکیشنز» منتشر شده، نقش شگفتانگیزی را برای کاسپازها مطرح میکند، آنزیمهایی که بیشتر به دلیل نقششان در نابودی سلولها شناخته شدهاند.
کاسپازها ظاهرا بهجای آنکه صرفا مرگ سلولی را تقویت کنند، میتوانند به برخی سلولها کمک کنند در برابر مرگ مقاوم شوند. این سلولهای بازمانده سپس میتوانند در بازسازی بافت آسیبدیده مشارکت کنند و حتی ممکن است برای مقابله با آسیبهای بعدی، آمادگی بیشتری پیدا کنند.
بااینحال، همین توانایی میتواند جنبه خطرناکی نیز داشته باشد. سلولهای سرطانی ممکن است از این سازوکار بقا سوءاستفاده کنند و بهطور بالقوه در شکلگیری تومورهایی نقش داشته باشند که پس از درمان، با حالتی تهاجمیتر و مقاومتر در برابر درمان بازمیگردند.
این کشف میتواند به پژوهشگران کمک کند روشهایی را برای تقویت ترمیم بافتهای سالم و همزمان کاهش خطر بازگشت سرطان پیدا کنند.
وقتی سازوکار مرگ سلولی به بقا کمک میکند
یکی از راههای اصلی بدن برای حذف سلولهای ناخواسته، آپوپتوز یا همان شکل کنترلشدهای از «خودکشی سلولی» است. سلولها ممکن است زمانی وارد فرایند آپوپتوز شوند که پیر یا آسیبدیده شده باشند یا سیگنالهای مولکولی دریافت کنند که به آنها میگوید زمان پایان فعالیتشان فرا رسیده است.
این فرایند شامل چندین آنزیم کاسپاز است. ابتدا یک کاسپاز آغازگر این مسیر را فعال میکند و سپس کاسپازهای اجرایی وارد عمل میشوند و پروتئینهای درون سلول در حال مرگ را تجزیه میکنند.
بااینحال، طی دو دهه گذشته، پژوهشگران دریافتهاند که کاسپازهای مرتبط با آپوپتوز تنها وظیفه کشتن سلولها را ندارند. پژوهشهای دانشمندان جهان، از جمله تحقیقات آزمایشگاه پروفسور «الی آراما» در بخش ژنتیک مولکولی مؤسسه وایزمن، نشان داده است که این آنزیمها میتوانند در فرایندهای زیستی ضروری برای ادامه حیات نیز مشارکت داشته باشند.
آراما، که از نخستین پژوهشگران در زمینه عملکردهای غیرکشنده کاسپازها بود، احتمال داد که این آنزیمها شاید در تکثیر جبرانی نیز نقش داشته باشند.
یافتن سلولهایی که زمان مرگشان فرا میرسد اما زنده میمانند
برای بررسی این موضوع، گروهی به سرپرستی دکتر تسلیل برون از آزمایشگاه آراما، آزمایش کلاسیکی را که نخستین بار تکثیر جبرانی را آشکار کرده بود، دوباره اجرا کرد.
پژوهشگران لاروهای مگس را در معرض پرتوهای یونساز قرار دادند، اما این بار از ابزارهای ژنتیکی مدرن استفاده کردند تا بازسازی بافت پوششی را با جزئیات بسیار بیشتری دنبال کنند.
برون توضیح داد: «ما تلاش کردیم سلولهایی را شناسایی کنیم که دکمه خودتخریبی را فشار میدهند، اما بااینحال زنده میمانند. برای این کار، از یک حسگر تاخیری استفاده کردیم که سلولهایی را شناسایی میکرد که در آنها کاسپاز آغازگر فعال شده بود، اما با وجود قرار گرفتن در معرض پرتو، زنده مانده بودند.»
او در ادامه گفت: «به این ترتیب، سلولهایی را کشف کردیم که آنها را سلولهای DARE نامیدیم. این سلولها نهتنها از تابش جان سالم به در بردند، بلکه تکثیر شدند، بافت آسیبدیده را ترمیم کردند و طی ۴۸ ساعت تقریبا نیمی از آن را دوباره تشکیل دادند.»
این کشف پرسش دیگری را مطرح کرد و آن اینکه اگر سلولهای DARE تقریبا نیمی از بافت ترمیمشده را تشکیل میدادند، نیمه دیگر از کجا آمده بودند؟
پژوهشگران گروه دومی از سلولها را نیز پیدا کردند که در برابر مرگ مقاوم بودند. این سلولها که سلولهای NARE نام گرفتند، از یک جنبه مهم با سلولهای DARE تفاوت داشتند و آن اینکه کاسپاز آغازگر در آنها هرگز فعال نشده بود.
برون گفت: «ما سلولهای مقاوم دیگری را در برابر مرگ شناسایی کردیم، اما برخلاف سلولهای DARE، در آنها هیچ نشانی از فعالشدن کاسپاز آغازگر مشاهده نشد. ما آنها را سلولهای NARE نامیدیم.»
او در ادامه گفت: «اگرچه سلولهای NARE درنهایت در بازسازی بافت مشارکت میکنند، اما بهتنهایی قادر به انجام این کار نیستند. وقتی سلولهای DARE را از این سامانه حذف کردیم، تکثیر جبرانی بهطور کامل ناپدید شد.»
برون گفت: «همچنین دریافتیم سلولهای در حال مرگ در بافت نیز در ایجاد موج بازسازی نقش دارند؛ سلولهای DARE توسط سیگنالهایی که از همسایگان در حال مرگشان دریافت میکنند، فعال میشوند.»
سلولهای DARE چگونه از حکم مرگ خود فرار میکنند؟
پژوهشگران در مرحله بعدی بررسی کردند که چرا سلولهای DARE میتوانند از سطوحی از تابش جان سالم به در ببرند.
آنها دریافتند که فرایند مرگ در درون سلولهای DARE بهطور طبیعی آغاز میشود. کاسپاز آغازگر فعال میشود، اما این فرایند پیش از آنکه کاسپازهای اجرایی بتوانند نابودی سلول را کامل کنند، متوقف میشود.
آراما توضیح میدهد: «ما مشاهده کردیم اگرچه کاسپاز آغازگر در این سلولها فعال میشود، اما فرایند مرگ سلولی همانجا متوقف میشود و به مرحله بعدی نمیرود.»
او گفت: «ما حدس زدیم پروتئینی موسوم به موتور مولکولی مسئول این اتفاق است. این پروتئین میتواند کاسپاز آغازگر را به غشای سلول متصل نگه دارد و مانع از آن شود که کاسپازهای اجرایی را فعال کند. در واقع، هنگامی که فعالیت این پروتئین را متوقف کردیم، سلولهای DARE شروع به مردن کردند و بازسازی بافت نیز مختل شد.»
آراما گفت: «پیشتر فعالیت بیشازحد این موتور مولکولی با رشد تومورهای سرطانی مرتبط دانسته شده بود. این موضوع نشان میدهد که شاید یکی از سازوکارهایی باشد که به سلولهای سرطانی اجازه میدهد از آپوپتوز فرار کنند.»
این ارتباط از اهمیت ویژهای برخوردار است، زیرا درمانهای سرطان مانند پرتودرمانی اغلب از طریق آسیب رساندن به سلولهای توموری عمل میکنند، بهگونهای که این سلولها وارد فرایند خودنابودی شوند.
زنده ماندن از پرتودرمانی میتواند کشتن سلولها را سختتر کند
تومورهایی که پس از پرتودرمانی دوباره ظاهر میشوند، اغلب تهاجمیتر و درمان آنها دشوارتر است. بنابراین پژوهشگران میخواستند بدانند آیا سلولهایی که از نخستین دوز تابش جان سالم به در بردهاند، میتوانند مقاومت خود را به نسلهای بعدی سلولها منتقل کنند یا خیر.
آراما گفت: «ما میخواستیم بفهمیم آیا مقاومت در برابر مرگ، به فرزندان سلولهای مقاوم به مرگی که از نخستین تابش جان سالم به در بردهاند، منتقل میشود یا خیر.»
او گفت: «ما دریافتیم وقتی همان بافت برای بار دوم در معرض تابش قرار میگیرد، تعداد سلولهایی که طی چند ساعت نخست میمیرند، نصف تعداد سلولهایی است که در نخستین تابش میمیرند و بیشتر سلولهای مرده متعلق به جمعیت NARE هستند.»
آراما گفت: «به عبارت دیگر، مشخص شد که فرزندان سلولهای DARE مقاومت فوقالعادهای دارند؛ آنها در برابر مرگ سلولی هفت برابر مقاومتر از سلولهای موجود در بافت اولیه بودند. این موضوع ممکن است تا حدی توضیح دهد تومورهایی که پس از پرتودرمانی بازمی گردند، مقاومتر میشوند.»
این یافتهها نشان میدهند زنده ماندن از یک حمله اولیه ممکن است یک میراث زیستی پایدار بر جای بگذارد. فرزندان سلولهای DARE در مقایسه با سلولهای بافتی که هرگز در معرض نخستین تابش قرار نگرفته بودند، بسیار دشوارتر کشته میشدند.
این ویژگی زمانی که بافت سالم نیاز دارد پس از آسیب ترمیم شود، میتواند بسیار سودمند باشد. اما در سرطان، همین مزیت بقای سلولی میتواند به سلولهای خطرناک اجازه دهد با وجود درمان، زنده بمانند و باقی بمانند.
چگونگی تحت کنترل قرار گرفتن بازسازی بافت
بازسازی سریع بافت چالش دیگری نیز ایجاد میکند. سلولها باید به اندازه کافی تکثیر شوند تا جای سلولهای ازدسترفته را پر کنند، اما این رشد در نهایت باید متوقف شود. در غیر این صورت، واکنش ترمیمی میتواند به تکثیر کنترلنشده سلولها تبدیل شود.
در مرحله پایانی پژوهش، پژوهشگران یک سامانه پیامرسان میان سلولهای DARE و NARE کشف کردند که به نظر میرسد این تعادل را حفظ میکند.
آراما گفت: «سلولهای DARE ظاهرا با ترشح سیگنالهای رشد، تکثیر سلولهای NARE مجاور را افزایش میدهند. در مقابل، سلولهای NARE سیگنالهایی ترشح میکنند که رشد سلولهای DARE را مهار میکند.»
او گفت: «در واقع، ما یک حلقه بازخورد منفی میان این دو گروه سلولی کشف کردیم که از رشد بیشازحد جلوگیری میکند.»
این تبادل پیامها به دو گروه سلولی اجازه میدهد از فرایند بازسازی حمایت کنند و در عین حال، محدودیتهایی برای رشد بیشازحد ایجاد کنند.
از ترمیم بافت تا درمان سرطان
از آنجا که این آزمایشها روی مگس میوه انجام شدهاند، برای مشخص شدن اینکه همین سازوکارها تا چه اندازه در انسان نیز عمل میکنند، به پژوهشهای بیشتری نیاز است. بااینحال، مدلهای مگس میوه بارها به دانشمندان کمک کردهاند فرایندهای بنیادی زیستی را کشف کنند که بعدها مشخص شده است نمونههای مشابه و مهمی در انسان دارند.
آراما در پایان گفت: «امیدواریم، همانطور که در بسیاری از موارد با استفاده از مدلهای مگس اتفاق افتاده است، دانشی که در اینجا به دست آوردهایم بتواند به درک سازوکارهایی در بافتهای انسانی منجر شود که رشد سلولی و مقاومت در برابر مرگ سلولی را متعادل میکنند.»
او افزود: «بسیاری از سرطانها از سلولهای بافت پوششی منشأ میگیرند که کنترل طبیعی رشد خود را از دست دادهاند و بسیاری از درمانهای سنتی سرطان نیز تلاش میکنند آنها را از طریق آپوپتوز وادار به خودنابودی کنند.»
آراما گفت: «یافتههای ما راه را برای درک این موضوع هموار میکند که چرا چنین درمانهایی گاهی موفق نمیشوند و چگونه میتوان آنها را بهبود بخشید. این نتایج همچنین به روشهای جدیدی اشاره میکنند که شاید بتوان از آنها برای تسریع بازسازی مفید بافت سالم پس از آسیب استفاده کرد.»
در مجموع، این یافتهها دو جنبه از یک سامانه زیستی واحد برای بقا را برجسته میکنند. سازوکاری که به بافت سالم اجازه میدهد پس از آسیبهای شدید و ویرانگر، خود را بازسازی کند، روندی که میتواند برای بهبود روند ترمیم و التیام مورد استفاده قرار گیرد. در عین حال، درک اینکه سلولهای سرطانی چگونه ممکن است از همین سازوکار بهره ببرند، میتواند به کشف راهکارهای جدیدی برای جلوگیری از زنده ماندن تومورها در برابر درمان و بازگشت آنها منجر شود.